诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也 是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总 是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。

　　他 的最终目标 ，是开发一套能不断扩展 的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去 的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量 的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生 。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2023春运高位运行：如何答好新“考卷”******

　　【贯彻党 的二十大精神·推动高质量发展】

　　1月7日 ，一年一度 的春运“大考”正式拉开大幕 。不再落地检，不再隔离，不再查健康码……作为疫情防控进入新阶段后的第一个春运 ，今年春运备受全国人民 的关注。

　　回家过年 ， 是中国人最深层 的情结；趁着春节来一场旅行 ，也是许多家庭一年中最重要 的期待。过去三年，在“就地过年”的倡导下，许多家庭中的成员分散在各地，未能与家人在春节团聚。如今 ，随着防疫新政 的落地 ，回家的温暖正在期待中升温 。不论是踏上回家 的归途 ，还是走在旅行的路上，不管目 的地在何处 ，春运的方向就 是家 的方向。

　　尽享团聚 客流量显著提升

　　春运首日，在中原大地上，郑州东站 的候车大厅内南来北往的乘客熙熙攘攘，候车大厅服务台上摆放着的年宵花束年味十足 。

　　57岁的刘大妈一手拎着一捆山药 ，一手提着几包大枣和胡辣汤料 ，眼睛时刻关注着候车大厅屏幕上 的车辆信息表，生怕错过了高铁。

　　“今年我去北京女儿家里过年，她工作比较忙 ，已经两年没回来了 ，我这次去正好给她带点家乡 的特产！”刘大妈话语中洋溢着掩饰不住 的兴奋，“去年高铁提速，从郑州到北京只需要2小时11分钟，现在出行也方便，以后我可以常去看女儿了 ！”

　　与此同时，在祖国 的北方 ，一台从哈尔滨站始发的Y687次旅游专列正缓缓驶离站台，踏雪寻冬。据悉，这 是今年春运期间开行的首趟冰雪环线旅游专列，大量来自我国华东、华南等地区 的游客搭乘专列，开启冬日畅游北国风光之旅 。

　　“我早就想来东北看看真正 的大雪长什么样子了！但这几年由于疫情原因，一直没有出过远门。今年政策调整了 ，学校也放假得早，我就跟爸妈一起来这边过新年 。”列车上 ，21岁的广州小伙王博文被窗外 的雪景所吸引 。据他介绍 ，今年寒假他要趁着这个空闲 ，把雪乡、雪景和滑雪统统体验一遍 。

　　不论是返乡还 是旅游，对于正在亲历今年春运的旅客来说，都能明显感受到客流量 的显著提升 。根据交通运输部初步分析研判 ，今年春运期间客流总量约为20.95亿人次 ，比去年同期增长99.5%，恢复到2019年同期 的70.3% 。从客流构成看，预计探亲流约占春运客流 的55% ，务工流约占24% ，旅游和商旅出行分别约占10%。

　　同程研究院首席研究员程超功表示，与2022年同期相比 ，2023年春运表现出强劲的复苏势头，铁路、民航 、公路的旅客发送量预计会有较大幅度增长 。客流量整体走势方面 ，春节前的客流高峰较往年相对平滑，但探亲流与务工流在春节前5至7天内仍将出现明显 的叠加效应，客流高峰时段传统返乡线路的运力仍然偏紧 。

　　正因如此 ，为了进一步满足旅客 的出行需求 ，交通运输部门采取了多种方式增加运力 。数据显示 ，今年春运全国铁路最大客座能力比2019年增长11%，高峰日最高可安排开行旅客列车6107对，客座定员可以达到914万人 。国铁集团客运部主任黄欣表示 ，铁路部门将统筹用好去年开通的新线和新站资源 ，以及新投用的复兴号动车组等先进装备 ，增强路网整体功能 ，提升客运能力。

　　此外，春运期间全民航日均安排客运航班11000班，中国民用航空局总飞行师万向东表示 ，虽然这个数字不及2019年春运 ，但民航局将积极引导航空公司在筑牢安全底线 的前提下 ，支持春运期间国内航线加班，鼓励航空公司更灵活地调配运力 ，满足春运期间热点地区 、热点航线 的旅客出行需求 。

　　保障有力 旅途中收获温暖

　　“这几年坐飞机都没有这么方便了，现在简直 是‘畅行无阻’ ！”8日，在北京大兴机场 的航站楼内，冉宇踏上了春节前最后一趟出差的旅途 。

　　据冉宇介绍，出差是他工作中非常重要 的一部分 。两年来 ，他每次乘坐飞机前都要提前3小时来到机场 ，就是因为扫码 、测温、报备等多种防疫措施可能会导致旅客排队 ，从而耗费大量时间 。“现在又恢复了曾经 的无纸化乘机 ，对旅客来说真 的方便多了 。”

　　良好的服务保障能够在春运中给旅客带来更多幸福感，方便、快捷 的服务体验不仅可以提升出行效率，还可以让旅客在回家路上尽享愉悦的心情 。

　　春运工作专班副组长、交通运输部副部长徐成光表示 ，今年春运 ，交通运输部门将加强各种运输方式信息共享和运力对接 ，不断提升旅客换乘效率 ，及时增开售票窗口、自助终端和安检通道 ，积极推广应用线上购票、电子客票 、自助验票等服务 ，扩大无纸化 、无接触服务范围。积极关爱帮扶老幼病残孕乘客，完善无障碍设施，提供必要 的出行帮助 。

　　其中，中国铁路南昌局在11个学生流主要地车站，为学生团体旅客提供预约进站 、专区候车、优先检票上车服务 ；中国铁路呼和浩特局则在部分车站为候车旅客送上精心准备 的春联和福字 ，向广大旅客送上祝福；北京大兴机场针对12至17岁没有家长陪同 的青少年群体推出“无成人陪伴青少年服务”，弥补青少年这个无人陪伴旅客群体服务的空白 ；上海浦东和虹桥机场则为需要帮助 的旅客提供无障碍洗手间、独立母婴室、安检无障碍通道和私密检查室等无障碍延伸服务……

　　“这几年，虽然疫情影响了很多旅客 的出行 ，但作为经常出差的‘赶路人’ ，我可以真真切切感受到出行体验的一步步改善以及‘交通人’的无私付出 。”冉宇说，如今出行条件越来越好 ，服务质量越来越高 ，旅客在春运中收获的幸福感自然越来越多。

　　据悉 ，今年春运期间，铁路部门将全国站内便捷换乘 的车站由过去80个增至100个 ，同时在到站补票和列车补票业务环节全面实施电子化，旅客在办理补票、变更等业务时，不再收取手续费；民航部门也进一步优化航班计划编排 ，切实减少因航班取消和延误给旅客出行带来 的不便 。

　　每年春运对交通运输部门来讲都是一场“大考”，今年 的“考题”可能更难。徐成光说：“全体交通人都深知做好今年春运工作 的极端重要性，我们将以最大能力、最佳状态 、最优服务，努力打造平安春运、健康春运 、便捷春运、舒畅春运 。”

　　未雨绸缪 多措并举保安全

　　不论是民航还 是铁路 ，今年春运以来，在为旅客提供便捷服务 的同时 ，如何在满足群众出行需求下降低疫情传播风险，成为交通运输部门需要面对的挑战 。

　　早前，铁路部门已经明确 ，倡导旅客错峰出行，减少人员聚集 ，强化车站客流组织，积极推广无接触式服务，引导旅客有序分散进站候车，保持安全距离。民航局也明确要求做好疫情防控相关工作 ，持续做好客流引导 ，尽可能为旅客提供无接触式服务，并做好一线员工健康监测和重点场所清洁消毒、通风，降低旅客感染风险 ，让旅客安心出行。

　　“春运是人员流动规模最大、出行最为集中的时期，百姓回乡过年、探亲访友 的愿望较为强烈，特别是农村地区群众返乡、探亲访友 、赶集赶场等出行需求增加，新冠疫情向偏远农村地区扩散的风险明显增大 。”交通运输部运输服务司相关负责人表示 ，旅客在出行前可多关注交通部门 的出行提示，提前做好出行规划，备足随身携带 的个人防护用品 。

　　此外 ，据北京市交通管理局工作人员郅煜介绍，如今许多百姓已经“阳”过或正在“阳”，有发热 、咳嗽等症状者，为了缓解症状，多数人会吃退热类药物及止咳药物。很多止咳药和感冒药中都含有引起眩晕和嗜睡的成分，服用后会出现嗜睡 、头晕 、反应迟钝甚至视觉模糊等副作用 。

　　“如果春运期间需要驾车出行，服药后所出现的眩晕或幻觉会使人难以集中精神 ，势必影响驾车安全，很容易酿成祸患。”郅煜表示，如今药物种类繁多，每个人遇到的副作用不尽相同 ，建议服药前仔细查阅说明书，如服药后出现身体不适或上述不良反应时 ，应待好转后再驾驶或使用其他交通工具 。

　　郅煜还指出 ，部分“阳康”后的驾驶员可能会有胸闷、气短、头晕等情况 。如遇这些情况 ，要注意补充水分，及时休息 ，不疲劳驾车 ，开窗通风 。

　　对于选择铁路或民航出行 的旅客来说 ，今年春运则要提前规划好行程时间 ，避免在候车室、候机室等人员密集场所长时间停留 。专家表示，在候车、候机时 ，需全程佩戴一次性医用口罩及以上级别口罩。在旅途中 ，还要尽量减少在交通工具上的用餐或饮水次数，打喷嚏时用手肘或纸巾遮掩，减少病毒散播风险。

　　另外，现在许多人有随身携带酒精消毒喷剂 的习惯 ，但不论 是乘坐火车还 是飞机 ，酒精均属于违禁物品 ，旅客不仅不能随身携带 ，而且不能托运 。旅客在旅途中如有消毒需求，可以随身携带处于完整包装下 的消毒湿巾 、棉片 ，但限于个人自用的合理数量 。

　　“运输安全历来 是春运工作的重中之重，相信在大家 的携手努力下 ，今年春节一定 是一个安乐祥和的幸福年！”交通运输部运输服务司相关负责人说 。

　　(本报记者 訾谦)